在我們體內(nèi)，每天潛伏著數(shù)千個因DNA錯誤而發(fā)生突變的細胞，它們都存在著最終致癌的可能性?，F(xiàn)有理論認(rèn)為，癌癥是由兩種類型的基因突變導(dǎo)致，分別是原癌基因的突變和抑癌基因的失活。但是，并不是所有基因突變都會導(dǎo)致癌癥，以身上的痣為例，基因突變會導(dǎo)致痣的癌變從而形成黑色素瘤，可值得注意的是，絕大多數(shù)痣永遠不會發(fā)生癌變，這是什么原因呢？科學(xué)家們一直致力于解開導(dǎo)致這一差異性的原因，這一難題也終于在最近得到了攻克。

近日，美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究團隊針對黑色素瘤的致癌能力在學(xué)術(shù)期刊《Science》上發(fā)表了最新研究，題目為“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma"，該項研究發(fā)現(xiàn)了影響黑色素細胞癌變的關(guān)鍵成分——細胞環(huán)境內(nèi)的染色質(zhì)修飾酶ATAD2蛋白，這一基因能通過與染色體不同區(qū)域結(jié)合，激活與細胞胚胎發(fā)育相關(guān)的基因，從而增加突變原癌基因的致癌能力，促使癌癥形成，并由此提出了影響細胞癌變的第3個關(guān)鍵因素，即由細胞環(huán)境所啟動的致癌能力。

黑色素瘤與BRAF基因突變相關(guān)，在這項研究中，研究人員首先在斑馬魚模型中驅(qū)動了BRAF基因表達，并允許其在黑色素細胞的神經(jīng)嵴期（發(fā)育早期）、成黑色素細胞期（發(fā)育中期）和成熟期三個階段激活癌細胞。試驗結(jié)果顯示，黑色素細胞在早期和中期兩個發(fā)育階段時，對BRAF基因有強烈的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，均激活了癌細胞，而相比之下，成熟期的黑色素細胞對BRAF基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)則幾乎缺失，基本沒有基因發(fā)生突變。

為了將研究擴展至人類細胞，研究人員開發(fā)了一種人類多能干細胞 (hPSC) 衍生的腫瘤模型，同樣將其分化為三個階段，并將其移植到小鼠體內(nèi)，研究顯示，與斑馬魚模型中的發(fā)現(xiàn)相似，人類成熟期黑色素細胞對惡性轉(zhuǎn)化具有相對抵抗力，而早期和中期的黑色素細胞則很容易發(fā)展成腫瘤。

這就引發(fā)了一個問題，這三個階段的細胞類型之間有什么本質(zhì)上的區(qū)別？在將它們進行了GSAA通路分析后，結(jié)果顯示，在早期和中期黑色素細胞中，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在內(nèi)的幾種染色質(zhì)修飾酶顯著上調(diào)。由此，研究人員提出假設(shè)，這些染色質(zhì)修飾酶或許是讓早期和中期黑色素細胞產(chǎn)生癌變的“罪魁禍?zhǔn)?。

通過進一步的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)其中的一種染色質(zhì)修飾酶ATAD2，通常在黑色素瘤患者中被放大或過度表達。為了驗證ATAD2在黑色素瘤形成過程中的關(guān)鍵作用，研究人員先將ATAD2在黑色素瘤斑馬魚模型中去除，結(jié)果顯示，去除后，黑色素細胞失去了癌變的能力，隨后，又將ATAD2重新添加到黑色素細胞中，細胞便重新獲得了致癌的能力，這意味著，ATAD2是黑色素瘤能否順利形成過程中的關(guān)鍵因素。

研究人員繼續(xù)利用MSK和癌癥基因組圖譜提供的大量數(shù)據(jù)進行驗證，結(jié)果證明，ATAD2 激活的癌癥患者生存率顯著降低，這表明，它的確在癌癥基因組方面發(fā)揮著重要的作用。

總的來說，此次在黑色素瘤中對ATAD2蛋白的新發(fā)現(xiàn)，不僅僅將為癌癥治療提供新的藥物靶點，更重要的是，此次對于癌癥形成所提出的致癌能力第3因素理論，與傳統(tǒng)理論形成了鮮明對比，為癌癥治療提供了新的理論見解。

該研究的主要作者Baggiolini博士將癌癥發(fā)展比作起火，基因突變比作火柴，致癌能力比作木頭，對癌癥形成的第3因素理論做了生動的解釋：“DNA突變就像點燃的火柴，如果用錯了木頭，或者木頭是濕的，你可能會得到一點閃爍但不會起火，如果你有合適的木頭，再加上一些火種，整個東西便會燃燒起來。"